新型冠状病毒（SARS-CoV-2）通过其表面刺突蛋白（Spike glycoprotein）与宿主细胞中血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）结合，并被丝氨酸蛋白酶（Transmembrane Serine Protease 2，TMPRSS2）剪切，感染受体细胞。通过调控受体细胞中病毒感染关键因子表达抑制SARS-CoV-2感染，可以有效弥补因病毒不断突变、进化造成的疫苗免疫逃逸，是新冠防治的潜在新途径。目前，这些病毒感染关键因子的表达调控机制尚不明确。

近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/内分泌代谢科的傅湘辉团队在Nature Communications杂志发表了题为“RNA G-quadruplex in TMPRSS2 reduces SARS-CoV-2 infection”的研究成果。该研究发现SARS-CoV-2基因组RNA和受体细胞感染关键因子（包括TMPRSS2）mRNA中富含RNA G-四链体（RNA G-quadruplex，RG4）结构；并在细胞和动物水平揭示了RG4稳定剂能够有效抑制TMPRSS2翻译和表达，降低SARS-CoV-2感染，为新冠防治提供了新靶点。

RG4是由富含串联重复鸟嘌呤碱基（G）核苷酸链组成的一类非经典RNA高级结构；其通过调控RNA剪切、转运和翻译等过程影响基因表达，参与各项生命活动和多种疾病的发生发展。该研究通过生物信息学分析发现SARS-CoV-2基因组RNA，以及受体细胞感染关键因子ACE2和TMPRSS2中均富含大量RG4位点。进一步，该研究以TMPRSS2为代表，证实了其mRNA中的RG4结构能够抑制TMPRSS2翻译进程和蛋白表达（图1）。

图1. TMPRSS2中RG4结构抑制其翻译和蛋白表达。选自原文Fig.1、Fig.2。

随后，该研究利用新冠假病毒系统在细胞和动物水平评价了RG4对SARS-CoV-2感染的调控作用。研究发现RG4稳定剂显著抑制新冠假病毒进入受体细胞；而破坏TMPRSS2中RG4结构抑制了RG4稳定剂对新冠假病毒感染的调控作用（图2）。在动物水平，该研究同样证实RG4稳定剂能够有效阻碍新冠假病毒感染小鼠，免疫组化等实验提示这一作用与小鼠体内TMPRSS2蛋白水平下调有关（图2）。

图2. RG4结构抑制新冠病毒感染宿主细胞。选自原文Fig.3、Fig.5。

最后，研究团队发现COVID-19患者肺组织中TMPRSS2蛋白水平显著高于未感染人群，提示SARS-CoV-2病毒感染可能上调受体细胞TMPRSS2的表达，加剧病毒感染（图3）。

图3. TMPRSS2在COVID-19患者肺组织中表达上调。选自原文Supplementary Fig.6。

综上所述，该研究揭示了新冠感染关键因子TMPRSS2中RG4结构能够抑制其蛋白表达，利用RG4稳定剂可以有效阻碍新冠病毒感染（图4）。该研究结果为新冠病毒防治靶点的发现提供了新思路。

图4. RG4通过抑制TMPRSS2翻译阻断新冠病毒感染。选自原文Fig.5。

来源 ：华西医院生物治疗国家重点实验室

专题：新冠病毒感染防治新靶点